Ernst-Joachim Augustin wird 1927 in Hirschberg im Riesengebirge (heute Jelenia Góra, Polen) geboren. Seine Eltern sind der Studienrat Ernst Augustin und dessen Ehefrau Johanna. Kindheit und Jugend verbringt er in Schweidnitz. Nach dem Abitur, das er 1947 in Schwerin ablegt, beginnt er in Rostock Medizin zu studieren. 1950 wechselt er an die Humboldt-Universität in Ostberlin, wo er zwei Jahre später mit der Arbeit über Das elementare Zeichen bei den Schizophrenen promoviert. 1953 heiratet er die Malerin Inge Kalanke und übernimmt eine Assistenz im Bereich Unfallchirurgie in Wismar. Als er 1955 die Möglichkeit bekommt, als Arzt für Neurologie und Psychiatrie an der Charité zu arbeiten, kehrt er nach Ostberlin zurück.

1958 flieht Augustin aus der DDR und geht nach Afghanistan, wo er in der Nähe von Kandahar ein amerikanisches Krankenhaus leitet, es folgt eine Reise durch Indien. 1961 kommt er nach Deutschland zurück und lässt sich in München nieder. Dort ist er anfangs als Stationsarzt in der Nervenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität angestellt. Seit 1962 ist er als psychiatrischer Gutachter und Schriftsteller tätig, ersteres bis zu seiner Pensionierung 1985. Bis heute lebt und arbeitet Augustin in München. 2009 erblindet er fast vollständig in Folge eines Fehlers bei der Operation eines gutartigen Hirntumors. 

Sein Leben prägen zahlreiche Reisen, die ihn u.a. nach Nord- und Mittelamerika, Afrika, Hongkong sowie in die Südsee führen. Viele dieser Stationen dienen seinen Romanen später als Schauplätze, was ihnen oftmals eine exotische Atmosphäre verleiht.

Mit der Rückkehr nach Deutschland fallen seine literarischen Anfänge zusammen. Im Frühjahr 1962 wird sein Debütroman Der Kopf im Münchener Piper-Verlag veröffentlicht. Bereits der Titel verweist auf den Zusammenhang des Romans mit Augustins psychiatrischer Ausbildung: Erzählt wird die Geschichte einer Ich-Spaltung. Im Kopf der Hauptfigur, des Versicherungsangestellten Türmann, entsteht eine zweite Identität, die als eigene Figur mit dem Namen Asam ausgebildet wird und sich langsam mit Türmanns Existenz verbindet. Auch einige der späteren Romane kreisen thematisch um (abnorme) Ichkonstitutionen und ihre Wirklichkeitsbeziehung, was ihnen nicht zuletzt auch den Ruf phantastischer Romane eingebracht hat. Nicht selten werden in ihnen auch Therapien durchgespielt, so beispielsweise in Augustins Hauptwerk Raumlicht. Der Fall Evelyne B. (1976) oder in dem Roman Eastend (1982). Hans Magnus Enzensberger, der den Kopf in Der Spiegel rezensiert, weist in seiner Besprechung auf die Bedeutung von Kafka für Augustins Schreiben hin und ordnet es damit in eine literarische Tradition ein, die seitdem in der Literaturwissenschaft immer wieder betont worden ist. Selbst fühlt sich Augustin u.a. mit dem Dichter Jean Paul verwandt.

1963 erscheint Das Badehaus, ebenfalls bei Piper. Drei Jahre später folgt Augustin einer Einladung der Gruppe 47 nach Princton. Trotz dieses vielversprechenden Eintritts in die Literaturszene bleibt seine Anerkennung begrenzt. Auf Empfehlung von Enzensberger erscheint 1970 der Roman Mamma im Suhrkamp-Verlag, der Augustin während seiner gesamten mittleren Schaffensperiode bis 1996 verlegerische Heimat bleibt. Mamma wird allerdings von Marcel Reich-Ranicki verrissen, der auch sonst wenig Verständnis für Augustins Kunst hat. U.a. ist es diese Kritik, die dafür sorgt, dass Augustins Werk nie zu den publikumswirksamsten gehörte. Ausnahmen sind in diesem Punkt lediglich die fiktive Autobiographie Raumlicht. Der Fall Evelyne B., in der der Erzähler aus seinem früheren Leben als Arzt an der Charité und in Afghanistan sowie von seinen Indienreisen berichtet, und der Roman Der amerikanische Traum (1989). In der literarischen Landschaft bleibt Augustin ein „ewige[r] Geheimtipp“, wie er sich anlässlich seines 85. Geburtstags selbst bezeichnet.

Augustins Werk ist durch eine stark theoretische Ausrichtung geprägt. Grundthema seiner Romane ist die Auseinandersetzung mit der Realität, die sich in ihnen vervielfältigt und uneindeutig präsentiert. Die Grundlagen des Erzählens (Raum, Zeit, Identität und Wahrnehmung) geraten in Fluss und werden in Frage gestellt, wodurch seine Texte einerseits eine poetologische Komponente erhalten und sich andererseits in den literarischen (Post)Moderne-Diskurs einordnen. Seitens der Literaturwissenschaft ist deshalb immer wieder die Verwandtschaft von Augustins Romanen mit dem Nouveau Roman betont worden, der seine Fabel aus einer ungewissen Situation mit vielen Variablen heraus konstruiert. Auch hat sie auf Augustins Zeitgenossenschaft mit dem literarischen Aufbruch Ende der 1950er-/Anfang der 1960er-Jahre hingewiesen, in dem Günter Grass (Die Blechtrommel, 1959) oder Uwe Johnson (Mutmaßungen über Jakob, 1959) mit dem Aufbrechen überkommener literarischer Strukturen und Modelle experimentierten.

Formal findet dieses Vorgehen seine Entsprechung in der Unmöglichkeit, Augustins Texte gattungstheoretisch festzulegen. Sie sind als bewusste Gattungszwitter konstruiert. In den Romanen Raumlicht und Robinsons blaues Haus (2012) verschwimmen die Grenzen zwischen Autobiographie und Fiktion. Der Künzler am Werk (2004) berührt den Bereich des Journalismus. Mahmud der Schlächter oder der feine Weg (1992) ist ein postmoderner Roman in historischem Gewand mit grotesken Elementen. Der amerikanische Traum schließlich, für den Thomas Manns Der Erwählte Vorbildfunktion hat, weist Elemente der Genreliteratur auf und vermischt Element der (trivialen) Unterhaltungsliteratur mit solchen ernster Literatur.

Ernst Augustin ist Mitglied der Gruppe 47, der Bayerischen Akademie der schönen Künste und der Deutschen Akademie für Sprache und Dichtung, Darmstadt. Für sein Werk hat er etliche Preise erhalten, u.a. den Hermann-Hesse-Preis (1962), den Kleist-Preis (1989), den Tukan-Preis der Landeshauptstadt München (1996), den Literaturpreis der Stadt München (1999), den Mörike-Preis (2009) sowie den Lübecker Literaturpreis „Von Autoren für Autoren“ (2013).