Wilhelm Genazino wird 1943 in Mannheim geboren. Von 1984 bis 1989 studiert er an der Universität Frankfurt am Main Germanistik, Soziologie und Philosophie. Bei der Rhein-Neckar-Zeitung in Heidelberg und Mannheim ist Genazino zunächst als freier Mitarbeiter tätig, ehe er dort volontiert. Er arbeitet als freier Journalist und ab 1971 als freier Schriftsteller. Von 1980 bis 1986 ist er Mitherausgeber der Zeitschrift Lesezeichen.

1965 erscheint sein erster Roman Laslinstraße. Bekannt wird Genazino vor allem mit der von 1977 bis 1979 erschienenen Romantrilogie Abschaffel, Die Vernichtung der Sorgen und Falsche Jahre. Die Handlung dreht sich um einen Büroangestellten und dessen Alltag. Dieses Thema wird auch seine folgenden Werke dominieren. 1981 wird Genazinos nächster Roman Die Ausschweifung veröffentlicht. Auch hier verfolgt er wieder eine ähnliche Thematik und beschreibt Identitätsprobleme eines Angestellten. Im 1984 veröffentlichten Band Fremde Kämpfe ist ein Freiberufler in kriminelle Machenschaften verstrickt.

In den Jahren darauf erscheinen Der Fleck, die Jacke, die Zimmer, der Schmerz (1989), Die Liebe zur Einfalt (1990), Leise singende Frauen (1992), Aus der Ferne (1993), Die Obdachlosigkeit der Fische sowie das Essay Das Bild des Autors ist der Roman des Lesers (beide 1994). Genazinos Text Das Licht brennt ein Loch in den Tag aus dem Jahr 1996 findet u.a. bei Kritikern höchst positive Resonanz. Sein Roman Ein Regenschirm für diesen Tag (2001), der besonders von Marcel Reich-Ranicki hervorgehoben wird, avanciert zum Publikumsliebling und steigert auf Anhieb den Bekanntheitsgrad Genazinos. Es folgen die Romane Die Liebesblödigkeit (2005), Mittelmäßiges Heimweh (2007), Das Glück in glücksfernen Zeiten (2009), Wenn wir Tiere wären (2011) und Bei Regen im Saal (2014).

Wilhelm Genazino veröffentlicht seit 2005 auch Theaterstücke, darunter Lieber Gott, mach mich blind und Courasche oder Gott lass nach.

Neben seiner schriftstellerischen Tätigkeit arbeitet Genazino seit Ende der 1990er Jahre zeitweise als Dozent an verschiedenen deutschen Universitäten. Seine Vorlesungen an der Universität Frankfurt werden in dem Band Die Belebung der toten Winkel  (2006) veröffentlicht.

Der Autor ist Mitglied bei der Deutschen Akademie für Sprache und Dichtung in Darmstadt, der Bayerischen Akademie der Schönen Künste und der Berliner Akademie der Künste. Er hat zahlreiche Auszeichnungen erhalten, darunter 1990 den Literaturpreis der Freien Hansestadt Bremen, 1998 den Großen Literaturpreis der Bayerischen Akademie der Schönen Künste, 2001 den Kranichsteiner Literaturpreis, 2004 den Georg-Büchner-Preis, 2007 den Internationalen Buchpreis Corine und 2014 die Goethe-Plakette.

Im Jahr 2012 überträgt Genazino sein Archiv dem Deutschen Literaturarchiv Marbach. Sein letzter Roman Kein Geld, keine Uhr, keine Mütze erscheint 2018. Am 12. Dezember desselben Jahres stirbt Genazino nach schwerer Krankheit.