Nach dem frühen Tod des Vaters von seinem Onkel aufgezogen, studiert Dominik Anton Cajetan Brentano im Helvetischen Collegium zu Mailand, wo er sein Theologiestudium mit dem Doktortitel abschließt. 1763 wird er vom Erzbischof von Mailand zum Priester geweiht.

Brentano tritt daraufhin in den Weltpriesterstand. Nach einiger Zeit im Haus des Grafen Truchseß-Wurzach zieht er nach Kempten und wird dort 1772 fürstabtlicher Hofkaplan, geistlicher Rat und Betreuer der Hofbibliothek. Fast 20 Jahre lang ist er der persönliche Sekretär des Fürstabtes Honorius Roth von Schreckenstein und nach dessen Tod (1785) von Rupert II. von Neuenstein.

In Kempten gründet Brentano im Geist der Aufklärung die Freimaurerloge „Zur aufgehenden Sonne“ mit, um die Aufhebung der Trennung von katholischer Stiftsstadt und evangelischer Reichsstadt voranzutreiben. 1794 verlässt er allerdings Kempten und wird Pfarrer von Gebrazhofen.

Im Auftrag des Fürstabtes beginnt Brentano 1789 mit der Neuübersetzung des Neuen Testaments, des Pentateuchs, der Psalmen und der Sprüche. Vom Neuen Testament erscheinen 1790 und 1791 zwei Teile, die Fünf Bücher Mose kommen 1797 heraus. Seine Arbeit wird vom Theologen Thaddäus Anton Dereser fortgesetzt und später von A. Scholz überarbeitet (5 Tle. in 17 Bden., 1828-37).

Übersetzung und Kommentar erfreuen sich der Zustimmung bei Anhängern der aufklärerischen Moderne, nehmen aber auch Manipulationen der Vorlage(n) zugunsten modernistischer theologischer Positionen in Kauf. Bezeichnend für Brentanos Vielseitigkeit auf literarischem Gebiet ist nach Pörnbacher seine Mitarbeit bei der Herausgabe der Zeitschrift Deutschlands achtzehntes Jahrhundert von Joseph Sebastian von Rittershausen (1748-1820).

Dominikus von Brentano fördert zudem zeitweise die Ausbildung der deutsch-schweizerischen Schriftstellerin und Journalistin Marianne Ehrmann-Brentano (1755-1795), einer der ersten Verlegerinnen im deutschsprachigen Raum, und unterstützt sie später nicht nur finanziell bei ihrer Ehescheidung.