Der Sohn eines Hofgerichtsadvokaten und einer Advokatentochter wohnt nach der Scheidung der Eltern 1778 bei der Großmutter in Königsberg. Früh in Zeichen- und Musikunterricht erzogen, schließt er Freundschaft mit Theodor Gottlieb von Hippel, dem Neffen des Romanciers. Mit ihm bespricht er seine Versuche in allen Künsten und liest die Werke von Rousseau, Scheffner, Hippel und Hamann, aber auch Ritterromane und Klassiker wie Wieglebs Natürliche Magie. 1792 beginnt Hoffmann an der Königsberger Universität Jura zu studieren, daneben malt, zeichnet, komponiert er und schreibt seinen ersten nicht erhaltenen Roman. Nach bestandenem Examen geht er nach Glogau, wo sein Onkel Regierungs- und Konsistorialrat ist.

Hoffmann verlobt sich mit seiner Kusine Minna Dörffer (eine Verlobung, die er später wieder löst) und wechselt ans Kammergericht in Berlin. Er besucht Konzerte, Museen und Theater, nimmt Musikunterricht und wird im Februar 1880 als Assessor nach Posen versetzt. Dort heiratet er am 26. Juli 1802 die Polin Michaelina („Mischa“) Roter. Mit frechen Karikaturen gegen die Posener Militär- und Zivilverwaltung protestiert er gegen die Enge und Kleinbürgerlichkeit der Stadt und wird nach Plock an der Weichsel strafversetzt, wo er Zeit zum Schreiben, Zeichnen und Komponieren findet. Als Dirigent sucht er die neue Musik von Gluck, Mozart und Beethoven dem dortigen Publikum nahezubringen; er selbst wird durch seinen neuen Freund Julius Eduard Hitzig auf die Romantik aufmerksam. Im Deutschen Theater erklingt u.a. Hoffmanns Bühnenmusik zu Clemens Brentanos Die lustigen Musikanten. Durch den Einmarsch französischer Truppen in Warschau plötzlich stellungslos, muss sich Hoffmann im Herbst 1808 als Kapellmeister nach Bamberg wenden.

Die Bamberger Jahre bringen ihm schließlich den Durchbruch zur Dichtung. Als Mitarbeiter der Allgemeinen Musikalischen Zeitung (AMZ) setzt Hoffmann neue Maßstäbe in der Musikkritik. Er bekommt Einblicke in die Psychiatrie und den Magnetismus – Voraussetzungen seiner späteren Traum-, Spuk- und Wahnsinnsdarstellungen –, der befreundete Weinhändler Carl Friedrich Kunz öffnet ihm seine umfangreiche Bibliothek mit Werken von Goethe, Schlegel, Novalis, Schelling, Tieck, Kleist, Arnim, Calderon u.a. und vermittelt die persönliche Bekanntschaft mit Friedrich Gottlob Wetzel und Jean Paul. Kunst und Leben treten von nun an in ein produktives Wechselverhältnis – Ausdruck dieser Verschränkung werden die seit 1809 von der AMZ veröffentlichten Erzählungen Hoffmanns (u.a. Ritter Gluck) sowie die ersten drei Bände der Fantasiestücke in Callot's Manier (1814). In Bamberg beginnt Hoffmann mit der Abfassung seiner Oper Undine, die als erste romantische Oper gilt.

Nach einem kurzen Zwischenspiel in Dresden und Leipzig – wo Hoffmann als Theater-Kapellmeister arbeitet und die „Fantasiestücke“ Der goldne Topf, Der Magnetiseur, Die Automate sowie der erste Teil der Elixiere des Teufels entstehen – gelingt es ihm auf Vermittlung Hippels wieder in den Staatsdienst zurückzukehren. 1814 tritt er ins Berliner Kammergericht ein, wird zwei Jahre darauf Kammergerichtsrat, bis man ihn 1819 in die Kommission „zur Ermittlung hochverräterischer Verbindungen und anderer gefährlicher Umtriebe“ beruft. Mit Gutachten im Rahmen der polizeilichen „Demagogen“-Verfolgungen betraut, setzt er sich für die Freilassung der Inhaftierten ein, was den Unmut des Berliner Polizeidirektors auf ihn zieht. Die Beförderung in den Oberappellationssenat 1821 befreit ihn zwar wieder von dem Posten, doch wird Hoffmanns gerade im Druck befindliches Märchenmanuskript Meister Floh konfisziert, er selbst vor Gericht angeklagt. Seine Verteidigungsschrift, eine der bedeutendsten poetologischen Äußerungen des Dichters, gewährt einen Einblick in sein gedankliches Universum, darin er die Notwendigkeit einer Integration der Teile zu einem Ganzen und die Problematik der Heterogenität der Teile einerseits und des „Zusammenhangs der Dinge“ andererseits betont.

Am 25. Juni 1822 stirbt Ernst Theodor Amadeus Hoffmann an den Folgen einer Rückenmarkserkrankung.