Leonhard Franks Vater ist der Schreinergeselle Johann Frank, seine Mutter Marie, geborene Bach, eine Arbeiterin, die im Jahr 1914 unter dem Pseudonym Marie Wegrainer ihre Autobiografie Der Lebensroman einer Arbeiterfrau. Von ihr selbst geschrieben publiziert (was ihr Sohn jedoch erst Jahrzehnte später öffentlich macht).

Nach dem Besuch der Volksschule macht Leonhard Frank eine Lehre als Schlosser, arbeitet dann als Labordiener in einer Klinik, später auch als Anstreicher, Chauffeur und Fabrikarbeiter. 1905 zieht er nach München und beginnt, mit Hilfe von Stipendien, ein Studium der Malerei an der Münchner Kunstakademie. Er macht Bekanntschaft mit der Schwabinger Bohème.

Im Jahr 1910 siedelt Leonhard Frank nach Berlin über, wo er seine spätere erste Ehefrau Lisa Ertel (Heirat 1915) kennen lernt. Er pflegt Kontakte zur expressionistischen Literaturszene (Kurt Hiller, Jakob van Hoddis, Georg Heym u.a.). 1914 erscheint sein erster Roman Die Räuberbande, für den er noch im selben Jahr den Fontane-Preis erhält. Als überzeugter Sozialist und Pazifist lässt er sich zu einer Ohrfeige hinreißen, als der Journalist Felix Stössinger die Versenkung des britischen Passagierschiffs RMS Lusitania durch deutsche U-Boote als Heldentat feiert. In der Folge emigriert Frank in die Schweiz, wo er seinen Novellenband Der Mensch ist gut vollendet, ein engagiert pazifistisches Werk, das in Deutschland verboten wird.

Nach Ende des Ersten Weltkriegs kehrt Frank nach München zurück, nimmt an der Münchner Räterepublik teil und wird bei deren Niederschlagung im Mai 1919 verletzt. Ein Jahr später zieht er erneut nach Berlin und macht sich dort nicht nur als Schriftsteller, sondern auch als Drehbuchautor einen Namen. 1933 werden Leonhard Franks Bücher verbrannt, der Autor flieht über die Schweiz und London nach Paris. Bei Kriegsbeginn wird er vom französischen Militär interniert, kann sich vor der drohenden Auslieferung an die Gestapo nur durch eine erneute Flucht, diesmal über die Pyrenäen nach Portugal und in die USA, retten.

1947 erscheint sein Roman Die Jünger Jesu, der die elende Nachkriegssituation in Deutschland beschreibt. In Amerika arbeitet Frank erneut als Drehbuchautor, jedoch wird er wegen seiner pazifistischen Haltung vom FBI überwacht. 1950 kehrt er nach Deutschland zurück und lässt sich endgültig in München nieder. Sowohl die BRD als auch die DDR ehren ihn mit mehreren Preisen – weitere Bücher zu veröffentlichen gelingt ihm allerdings kaum mehr, da er sich als scharfer Kritiker einer nicht gelungenen Entnazifizierung einen Namen macht. Als letztes Werk erscheint der autobiografische Roman Links wo das Herz ist (1952).