Alfred Andersch wächst in bürgerlich-konservativen Verhältnissen auf. Der Vater, Versicherungsagent und Kaufmann, stammt aus Ostpreußen, die Mutter, geb. Watzek, kommt aus Böhmen. Andersch besucht die Volksschule und das Wittelsbacher Gymnasium, scheidet aber vorzeitig wegen schlechter Schulnoten aus und fängt eine Lehre als Buchhändler an. Seine Erinnerungen aus dieser Zeit verarbeitet er u.a. in seinem letzten Werk, der Novelle Der Vater eines Mörders (1980), worin Andersch nicht nur das Trauma seines eigenen Versagens untersucht, sondern auch einen gesellschaftlichen Modellfall konstruiert: Während der Griechischstunde, die vom Direktor des Wittelsbacher Gymnasiums und Vater des späteren SS-Reichsführers Heinrich Himmler gehalten wird, versucht Andersch, den Zusammenbruch bürgerlich-humanistischer Erziehungsideale vor dem Hintergrund eines autoritären Systems offenzulegen. Die Erzählung reiht sich ein in die Tradition der literarischen Schulsatire zusammen mit Thomas Manns berühmtem Schulkapitel in Die Buddenbrooks oder Heinrich Manns Professor Unrat.

Aus Opposition zur nationalistischen Gesinnung seines Vaters – dieser tritt bereits 1920 der NSDAP bei – wird Alfred Andersch Jungkommunist und steigt 18-jährig zum Organisationsleiter des kommunistischen Jugendverbands Südbayern auf. Diese Haltung büßt er nach dem Reichstagsbrand 1933 mit einer mehrmonatigen Haft im Konzentrationslager Dachau. Aus Angst vor Verfolgung gibt Andersch seine politischen Aktivitäten auf und reagiert auf den totalen Staat mit der „totalen Introversion“. Von 1933 bis 1937 ist er Büroangestellter in München, ab 1937 arbeitet er in der Werbeabteilung einer Hamburger Fotopapierfabrik. 1940 als Besatzungssoldat in Frankreich eingezogen, wird Andersch aus der Wehrmacht vorübergehend entlassen, 1943 aber wieder eingezogen. Er läuft schließlich am 6. Juni 1944 an der Arno-Front zu den Amerikanern über. Über diese Flucht berichtet er in seinem autobiographischen Bericht Die Kirschen der Freiheit (1952). Einflussgebend ist vor allem die existentialistische Philosophie Jean-Paul Sartres, wonach der Mensch zur Entscheidung verdammt sei.

Nach seiner Entlassung aus US-Gefangenschaft arbeitet Andersch zunächst als Redaktionsassistent Erich Kästners bei der Münchner Neuen Zeitung. Zusammen mit dem Spiritus Rector Hans Werner Richter gibt er die Kriegsgefangenenzeitschrift Der Ruf heraus (1947 von den Amerikanern verboten). Um eine neue Zeitschrift zu gründen, die sich hauptsächlich auf Literatur konzentrieren soll, organisieren Andersch und Richter ein Treffen, das später als erste Tagung der Gruppe 47 eingehen wird.

1948 wird Alfred Andersch Gründer und Leiter des Abendstudios im Sender Frankfurt, ab 1951 leitet er die Feature-Redaktion der Sender Hamburg und Frankfurt. Als Herausgeber der Buchreihe studio frankfurt (1952-1954) und der Zeitschrift Texte und Zeichen (1955-1957) sowie als Gründer und Leiter der Redaktion „Radio-Essay“ des Süddeutschen Rundfunks (zusammen mit Hans Magnus Enzensberger) fördert er die avantgardistische Literatur seiner Zeit, etwa die von Arno Schmidt oder Helmut Heissenbüttel. Durch seinen unermüdlichen Einsatz auf dem Gebiet der Zeitkritik und -darstellung kann Andersch als einer der wichtigsten Vertreter und Experimentatoren der Gattung „Hörfolge“ angesehen werden.

Verheiratet in zweiter Ehe mit der Malerin Gisela Andersch, geb. Dichgans, mit der er drei Kinder hat, lebt Andersch bis 1952 auf der Burg Kerpen bei Daun in der Eifel, danach zieht das Paar um nach Hamburg.

1958 wechselt Alfred Andersch erneut seinen Wohnort und siedelt über ins schweizerische Berzona (Valle Onsernone) neben Max Frisch und Golo Mann, wo er fortan als freier Schriftsteller lebt (Erhalt der Schweizer Staatsbürgerschaft 1972). Es folgen ausgedehnte Reisen, u.a. nach Rom, Berlin, Mexiko, Spanien und Portugal. 1965 ist Andersch Leiter einer Fernsehfilm-Expedition in die Arktis.

Mit seinen zahlreichen Essays, Hörspielen, Erzählungen, Reiseberichten und Romanen gehört Andersch zu den bedeutendsten zeitkritischen Dichtern der Nachkriegsgeneration. Zentrales Thema ist die Willensfreiheit des Einzelnen. Gezeigt werden Grundsituationen von Menschen an der Schwelle zwischen Existenz und Essenz, so im mehrfach übersetzten Roman Sansibar oder der letzte Grund, wo fünf Menschen auf der Flucht vor dem totalitären System sind. Trotz seines existentialistischen Einschlags ist Anderschs Standpunkt durchaus konservativ: „Kunst verkörpert Freiheit und steht daher selbstverständlich im Gegensatz zur Macht.“ (Rhys Williams)

Zu seinen wichtigsten Werken zählen: die Romane Sansibar oder der letzte Grund (1957), Die Rote (1960), Efraim (1967) und Winterspelt (1974); die Erzählungen Geister und Leute (1958), Ein Liebhaber des Halbschattens (1963), Ein Auftrag für Lord Glouster (1969), Tochter (1970), Mein Verschwinden in Providence (1971), Weltreise auf deutsche Art (1977), Der Vater eines Mörders (1980), Flucht in Etrurien (1981) und Erinnerte Gestalten (1986); die Hörspiele Paris ist eine ernste Stadt (1955), Fahrerflucht (1957), Aktion ohne Fahnen (1958), Der Albino (1960), In der Nacht der Giraffe (1960) und Der Tod des James Dean (Funkmontage nach Texten von John Dos Passos, 1960); die Essays Deutsche Literatur in der Entscheidung (1948), Die Blindheit des Kunstwerks und andere Aufsätze (1965), Öffentlicher Brief an einen sowjetischen Schriftsteller, das Überholte betreffend (1977), Ein neuer Scheiterhaufen für alte Ketzer (1979) und Es gibt kein fremdes Leid (zus. mit Konstantin Simonow, 1981); sowie die Reiseberichte Wanderungen im Norden (1962), Aus einem römischen Winter (1966), Hohe Breitengrade oder Nachrichten von der Grenze (1969) und Norden Süden rechts und links (1972). Seine Gedichte und Nachdichtungen sind in dem Band empört euch der himmel ist blau (1977) enthalten.

1977 schwer erkrankt, stirbt Alfred Andersch am 21. Februar 1980 an Nierenversagen in Berzona.

Für sein Werk hat er mehrere Preise und Auszeichnungen erhalten: Förderpreis des Immermann-Preises (1958); Deutscher Kritikerpreis (1958); Förderpreis der Stadt Düsseldorf (1958); Schleußner-Schueller-Preis des Hessischen Rundfunks (1958); Nelly-Sachs-Preis (1968); Charles-Veillon-Preis (1968); Großer Literaturpreis der Bayerischen Akademie der Schönen Künste (1975).

Anderschs Verhalten während des Zweiten Weltkriegs und dessen Folgen für sein Schreiben werden 1993 vom Schriftsteller W. G. Sebald, wenngleich folgenlos, kritisch hinterfragt.