Der aus einer alteingesessenen Tuchmacherfamilie stammende Friedrich Gottlob Wetzel ist das zweitgeborene von neun Kindern. Bereits im Gymnasium, in das er 1791 eintritt, versucht er sich in lateinischen und deutschen Versen; am 19. März 1797 hält er eine lateinische Rede Vom mannigfachen Nutzen der Naturkunde, 1798 deklamiert er ein eigenes Gedicht Das Weltgebäude und wird beim Frühjahrsexamen mit einer Bücherprämie ausgezeichnet. Mit dem Sommersemester 1799 bezieht der junge Wetzel die Universität Leipzig, wo er Medizin studiert. 1801 wechselt er an die Universität Jena und hört mit dem mit ihm befreundeten Gotthilf Heinrich Schubert naturphilosophische Vorlesungen von Schelling. Sein Studium finanziert er sich als Schreiber von Romanen und Verfasser von Gelegenheitsgedichten. 1802 erscheint sein Roman Kleon der letzte Grieche, oder der Bund der Mainotten, ein romantischer Abenteurerroman, der dem philhellenistischen Zeitgeschmack entspricht. Im selben Jahr wird Wetzel Mitglied der mineralogischen Societät in Jena.

Nach Jahren unsteten Wanderns durch Sachsen, finanziell unterstützt von seinem Freund Schubert und dem Theologen Conrad Benjamin Meißner, wird Wetzel 1805 in Erfurt zum Dr. med. promoviert. Er verheiratet sich mit der Schwester eines Studienfreundes und nimmt seinen Wohnsitz in Dresden. Schriftstellerische Lohnarbeit steht dabei neben ärztlichem Praktizieren: Wetzel liefert sowohl kritisch-polemische Beiträge zur Dresdner Abendzeitung als auch zahlreiche satirische Gedichte für Adam Müllers und Heinrich von Kleists Zeitschrift Phöbus (1808); an Leo von Seckendorffs und J. L. Stolls herausgegebenen Prometheus wirkt er ebenso mit und bleibt noch Kleists späteren publizistischen Unternehmungen verbunden (Mitarbeiterschaft an seinen Berliner Abendblättern, 1810). Zur Besserung seiner äußeren Notlage tragen diese gering honorierten Arbeiten allerdings kaum bei, so dass er sich mehrmals gezwungen sieht, sich als Arzt zu verdingen. Am 4. Dezember 1809 reist Wetzel schließlich nach Nürnberg ab, um eine durch Schubert vermittelte Stelle bei der Redaktion des Nürnberger Allgemeinen Correspondenten von und für Deutschland anzutreten.

Kaum angekommen, wird er mit dem Philosophen Hegel bekannt, auf dessen Empfehlung Wetzel Nachfolger des Redakteurs des Fränkischen Merkur in Bamberg (vorher Bamberger Zeitung) wird – eine Position, die er bis zu seinem Tod 1819 innehat. Als Verfasser patriotischer Kriegslyrik (Aus dem Kriegs- und Siegesjahre Achtzehnhundert-Dreyzehn. Vierzig Lieder, 1815) sowie historischer Dramen (Jeanne d’Arc, 1817; Hermannfried, letzter König von Thüringen, 1818) bleibt er auch in diesen Jahren literarisch tätig; mit der Bearbeitung der Mythen der Völker (1806-12) erwächst zudem Wetzels epische wie lyrische Balladenpoesie. Zu seinen Bamberger Bekannten zählt u.a. der Schriftsteller E. T. A. Hoffmann, den er als „Komet der Geisterwelt mit sehr excentrischer Bahn“ bezeichnet (Brief an Frau von Voigt v. 14. Juli 1818), aber auch Friedrich Rückert, für dessen Deutsche Gedichte (1814) er sich gegen die preußenfeindliche bayerische Regierung einsetzt. Darüber hinaus ist er mit dem Dichter Jean Paul persönlich verbunden. Dieser wird zum obersten Kritiker seiner Dichtungen und nach Wetzels Tod zu dessen Nachlassverwalter bestellt.

In die Literaturgeschichte ist Friedrich Gottlob Wetzel als mutmaßlicher Verfasser der pseudonym veröffentlichten Nachtwachen des Bonaventura (1804) eingegangen.

Sein Grab liegt auf dem ehemaligen Friedhof am Oberen Stephansberg in Bamberg.