Nach dem vorzeitigen Abschied von der preußischen Armee begegnet Melchior Ferdinand Joseph Freiherr von Diepenbrock (bayerischer Personaladel und Freiherr 1845) Johann Michael Sailer, den er 1817 nach Landshut folgt, um dort für zwei Jahre Kameralistik zu studieren. Sailer ruft bei Diepenbrock eine geistige Sinneswandlung hervor, auch unter dem Einfluss Clemens Brentanos widmet er sich dem Theologiestudium zu. 1823 empfängt Diepenbrock von Sailer die Priesterweihe in Regensburg. Er wird dessen Bischöflicher Sekretär und 1829 Domkapitular. Zwischen 1835 und 1845 fungiert Diepenbrock als Domdekan, dem streitbaren Katholizismus, wie er in Bayern kirchenpolitisch vertreten ist, kann er im Zuge seiner toleranteren Haltung allerdings nicht zustimmen.

Regen Gedankenaustausch pflegt er mit Johann Karl Passavant. Diepenbrock steht wie viele seiner Freunde in Regensburg dem Reunionsgedanken sehr nahe. Von den Romantikern beider Konfessionen bestärkt, vertieft er sich in die Betrachtung der Mystiker. Seine Veröffentlichungen als kongenialer Übersetzer und spätromantisch-restaurativer Erbauungsschriftsteller fallen in diese Zeit. Er überträgt fremdsprachliche Werke, darunter die Ramsaysche Fénélon-Biographie und drei Erzählungen des Flamen Hendrik Conscience, des Verfassers des Löwen von Flandern, unter dem Titel Flämisches Stilleben (1845). 1829 erscheinen von Diepenbrock Werkausgaben Heinrich Seuses (im Zuge von Sailers Wiederentdeckung der Mystik) sowie sein Hauptwerk, der Geistliche Blumenstrauß, das die erste deutsche Übersetzung von Calderóns Das Leben ein Traum enthält. Neben Sailer spielt Brentano eine wichtige Rolle: dieser schreibt seine Vorreden, verschafft ihm Verleger oder verfasst selber eigene Werke in dessen Umfeld (1832/33 die Gesichte der Emmerick über das „Bittere Leiden unseres Herrn“).

Obwohl er mehrmals für die Neubesetzung der deutschen Bistümer vorgeschlagen wird, stimmt Diepenbrock erst 1845 der Wahl zum Fürstbischof von Breslau zu, wodurch er zugleich weltlicher Herrscher eines zu Österreich gehörenden Diözesegebietes wird. 1850 wird er zum Kardinal ernannt. Dem preußischen Staat ist er durch Eintreten für dessen Rechte und staatspolitischer Treue verpflichtet; die preußische Militärfürsorge wird ihm übertragen. Auf die politische Entwicklung Bayerns nimmt Diepenbrock insofern Einfluss, als er durch seine Briefe (1847) an König Ludwig I. sich in dessen Affäre um Lola Montez mahnend und warnend einschaltet.