Ludwig Derleth wird als Sohn eines Amtsrichters in Gerolzhofen geboren und wächst in Stadtprozelten, Bischofsheim, Münnerstadt und Nürnberg auf. Er studiert Altphilologie und Philosophie, später auch Psychiatrie in München, wo er mit dem George-Kreis in Berührung kommt. Als Gymnasiallehrer für alte Sprachen unterrichtet er zwölf Jahre lang in Bayern. 1906 beendet er seine Tätigkeit und wird freier Schriftsteller. Als solcher verfasst er Beiträge und Gedichte für die Zeitschriften Pan und Blätter für die Kunst. Stefan George schätzt zunächst seine Gedichte, mit dem Kosmiker Alfred Schuler verbindet ihn sogar eine Freundschaft, doch schon 1902 gehen die Wege von Derleth und Schuler auseinander wegen einer unaufhebbaren Diskrepanz zwischen Schulers heidnisch-römischen Anschauungen und Derleths spätrömischem Katholizismus.

Seine ersten eigenständigen Veröffentlichungen werden 1904 die Proklamationen, die 1919 in einer erweiterten Fassung erscheinen. Darin zielt Derleth auf eine neue hierarchische Ordnung eines gereinigten Christentums, mit Jesus Christus als Imperator maximus an der Spitze. Im Zentrum seines kriegerischen Katholizismus steht die Gründung eines militant christlichen Ordens. Gleichwohl sind seine Werke von einer mystischen Wirkkraft und der Suche nach dem verlorenen Paradies, die sich in zahlreichen dichterischen Motiven niederschlägt, durchdrungen. Durch Reisen nach Paris, Algerien, Karthago, Budapest, Rhodos, Syrien, Libanon und in den Irak erwirbt er sich vielseitige Erfahrungen, die er literarisch ausgestaltet.

Seit 1925 lebt Derleth in Rom, Basel und Perchtoldsdorf bei Wien, seit 1935 hält er sich regelmäßig in Italien und im schweizerischen Tessin auf. Aus fast 40 Jahre langer Arbeit geht sein Hauptwerk Der Fränkische Koran (1932) hervor. In 15000 Versen versucht Derleth in ekstatisch-barocker Sprache eine umfassende Verkündigung seiner Welt- und Glaubensauffassung, in der er die „Pilgerfahrt der Menschenseele von Gott zu Gott“ preist. Die unterschiedlichen Traditionen des Abendlandes sowie des Orients sind hier dichterisch vereint; zu den Themen gehören neben den überirdischen Mächten die Taten der Helden, Frühling und Sommer, Bacchus, Aphrodite, aber auch Trauer, Leid, Totenklage, Kritik der Lebenswirklichkeit und die Suche nach dem Paradies. Daneben veröffentlicht Derleth noch drei weitere Bücher: Die Lebensalter von 1937, die Seraphinische Hochzeit von 1939 und Der Tod des Thanatos von 1945.

Als Vorlage für seine Novelle Beim Propheten und als „Daniel zur Höhe“ im Roman Doktor Faustus hat Thomas Mann den Schriftsteller karikiert.