Bettina Brentano wird 1785 als siebtes Kind des Großkaufmanns Peter Anton Brentano und seiner zweiten Frau Maximiliane, der Tochter Sophies von La Roche, geboren. Nach dem Tod der Mutter (1793) wird sie im Pensionat des Ursulinerinnen-Klosters in Fritzlar erzogen, nach dem Tod des Vaters (1797) hält sie sich zunächst bei ihrem Halbbruder Franz in Frankfurt am Main auf. Danach siedelt Bettina zusammen mit ihren beiden Schwestern zu ihrer Großmutter Sophie von La Roche nach Offenbach über.

1801 beginnt der Briefwechsel mit ihrem Bruder Clemens, zeitgleich schließt sie Freundschaft mit Karoline von Günderrode, der „Sappho der Romantik“. Beiden Personen widmet sie später Halbdichtungen (Die Günderode, 1840; Clemens Brentanos Frühlingskranz aus Jugendbriefen ihm geflochten wie er selbst schriftlich verlangte, 1844). Ein Jahr darauf erhält sie Unterricht im Zeichnen und in Kompositionslehre. Sie lernt den Freund ihres Bruders, den Schriftsteller und Vertreter der Heidelberger Romantik Achim von Arnim (Des Knaben Wunderhorn, 1805), kennen, den sie 1811 schließlich heiratet und mit dem sie sieben Kinder hat.

Nach dem Tod der Großmutter reist Bettina 1807 nach Kassel und Berlin und besucht Goethe in Weimar. Mit diesem beginnt ein Briefwechsel, der unter dem Titel Goethes Briefwechsel mit einem Kinde. Seinem Denkmal (1835) berühmt wird. 1808 reist sie mit Clemens und Friedrich Karl von Savigny (1779-1861), dem Haupt der historischen Rechtsschule in Deutschland, nach München und Landshut, wo Savigny Professor ist und Bettina ein Musikstudium bei dem brummigen Kapellmeister Peter von Winter beginnt. Einigen Wirbel macht Bettinas unkonventionelle Art, vor allem aber Clemens' letzter Eheakt mit der hysterischen Auguste Bußmann. In München lernt Bettina die führenden Männer des geistigen Lebens kennen: Jacobi, Schelling, Baader und zeitweise auch Tieck.

Ihre Briefe an Goethe aus München geben u.a. Zeugnis ab von der Begeisterung für die Helden des Tiroler Freiheitskampfes und den romantischen Spaziergängen im Englischen Garten und an der Isar bei Harlaching. Im Herbst 1809 zieht Bettina ganz zu Savignys nach Landshut, wo sie ebenfalls „staunende Bewunderung für ihre sprudelnde unvergleichliche Genialität“ erregt, „ihren tiefsinnigen Witz, für den sicheren Anstand, womit sie die geniale Freiheit ihrer Bewegung zu begleiten wußte“, so Johann Nepomuk von Ringseis in seinen Erinnerungen.

Mit Savigny gelangt Bettina 1810 nach Berlin, wo sie Arnim heiratet, mit dem sie abwechselnd in Berlin und auf Gut Wiepersdorf lebt. Davor hat sie Bekanntschaft mit dem Komponisten Ludwig van Beethoven in Wien geschlossen. In Weimar kommt es 1811 zum Bruch mit Goethe, nachdem dessen Ehefrau Christiane und sie öffentlich aneinandergeraten sind.

Neben ihren Kontakten zu den Gebrüdern Grimm (1824) und zum Berliner Salon unter Rahel Varnhagen (1829) pflegt Bettina u.a. Freundschaft mit dem Philosophen und Theologen Friedrich Schleiermacher (1831), dem Landschaftskünstler und Schriftsteller Hermann von Pückler-Muskau (1832) sowie mit den Komponisten Felix Mendelssohn Bartholdy, Johannes Brahms, Joseph Joachim und Robert Schumann. 1840 bewirkt Bettinas Einfluss beim Kronprinzen Friedrich Wilhelm, dass die Gebrüder Grimm einen Ruf an die Berliner Universität annehmen können. Mit Friedrich Wilhelm IV. hat sie außerdem Kontakt, was ihr soziales Engagement für die Menschen in den Berliner Elendsvierteln angeht. Sie schreibt Dies Buch gehört dem König (1843; Fortsetzung 1852 u.d.T. Gespräche mit Dämonen), ein aus fiktiven Dialogen zwischen der Mutter Goethes und der Mutter des Preußenkönigs bestehendes sozialkritisches Buch, das in Bayern verboten wird.

1839 beginnt Bettina mit der Herausgabe der Gesammelten Werke ihres acht Jahre vorher verstorbenen Mannes Achim. Gemeinsam mit ihrer Tochter Gisela verfasst sie als Nebenwerk das Märchen Reichsgräfin Gritta von Rattenzuhausbeiuns (1840).

Sie steht den Ideen der Frühsozialisten nahe: 1842 lernt sie Karl Marx kennen, 1844 fasst sie den Plan zu einem Armenbuch, das als Dokumentation zur Armenfrage und zur Lage der Weber angedacht ist. Zur Veröffentlichung des Buches kommt es jedoch nicht, zumal Bettina verdächtigt wird, den schlesischen Weberaufstand angezettelt zu haben.

1848 ist ein weiteres Schicksalsjahr für Bettinas schriftstellerisches Werk: Der Briefwechsel mit dem Publizisten und Stifter Philipp von Nathusius (1815-1872) unter dem Titel Ilius Pamphilius und die Ambrosia wird vor Erscheinen von der Zensur konfisziert. Unter Pseudonym (St. Albin) erscheint die Flugschrift An die aufgelöste Preussische National-Versammlung. Stimmen aus Paris, die sog. „Polenbroschüre“.

Im Oktober 1854 erleidet Bettina in Bonn bei Tochter Maximiliane und ihrem Mann einen Schlaganfall. Am 20. Januar 1859 stirbt sie nach langer Krankheit im Kreis ihrer Kinder in Berlin.